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李小英教授团队、邹云增教授团队
获得2022年度中华医学科技奖
近期，由复旦大学附属中山医院内分泌科李小英教授领衔完成的《2型糖尿病的肝源机制研究》与心实验室邹云增教授领衔完成《心肌细胞膜受体及相关信号分子在心脏损伤修复中的精准研究和干预》分别荣获2022年度中华医学科技二等奖和三等奖。
李小英教授项目简介
《2型糖尿病的肝源机制研究》
随着经济的高速发展和生活方式的转变，2型糖尿病的患病率逐渐攀升，已经成为严重影响国人健康的重大慢性代谢性疾病。因此，预防糖尿病的发生显得十分重要。流行病学研究发现，非酒精性脂肪肝（nafld）患者糖尿病发病风险增加2倍，课题组研究发现通过运动干预减少肝内脂质沉积，可以显著减少糖尿病的发病风险。
李小英课题组以肝脏为切入点，揭示了从营养过剩到nafld、再到糖尿病的演进规律及调控机制，创新性地提出2型糖尿病的“肝源机制”理论。主要研究成果包括：
（1）系统揭示营养过剩通过转录因子yy1，核受体fxr，肝细胞因子骨膜蛋白（periostin）等通路促进脂肪肝形成，利用骨膜蛋白中和抗体，显著改善脂肪肝；
（2）系统阐明从nafld到2型糖尿病的演进机制。项目组发现nafld肝脏组织cyp17a1基因表达显著增加，其产物类固醇衍生物17羟孕酮（17ohp）显著增加，通过结合糖皮质激素受体（gr）促进糖异生。应用阿比特龙抑制17α羟化酶，减少17ohp产生，改善血糖。项目组还发现nafld肝脏组织还通过低度内质网应激，产生内源性果糖等途径增加肝脏胰岛素抵抗，促进肝糖输出，升高血糖。
（3）项目组发现应激引起的父代高血糖可以传递给下一代，表明获得性高血糖性状可以遗传。并进一步揭示其表观遗传机制，从父代精子细胞dna甲基化变化，传递到子代肝脏糖异生关键酶基因表达变化，究充分证实了肝脏在代际遗传的糖代谢调控中发挥重要作用。
《2型糖尿病的肝源机制研究》入选的20篇代表论文，合计影响因子314分，他引730次，最高单篇他引127次。共获批国家级课题10余项：包括1项国家重点研发计划项目，国家自然基金项目12项（重点项目2项，重大国际合作项目2项，优秀青年基金项目2项，面上项目6项）。获批国家级科研经费合计大于2000万元。研究成果本领域知名国际会议发言超10次（包括美国糖尿病年会、冷泉港亚洲会议等）。
第一完成人李小英教授获中华医学会糖尿病学分会杰出科学贡献奖，项目培养多名医学骨干人才，包括：“国之名医”1人，上海市优秀学科带头人2人，基金委优青2人，上海市青年科技启明星计划2人，培养研究生30余名，上海市优博2人。
邹云增教授项目简介
《心肌细胞膜受体及相关信号分子在心脏损伤修复中的精准研究和干预》
心血管疾病发病率和死亡率居世界首位。心肌缺血缺氧和持续机械应力刺激是导致心肌重构发生发展为心衰的主要诱因。该项目从疾病源头入手，深入挖掘疾病机制，为临床干预与精准施策提供依据，取得创新成果如下：
（1）揭示缺血缺氧条件下心肌细胞膜受体—低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（lrp5/6）参与心脏损伤修复病理生理过程及其机制，为心衰防治预警及干预提供依据。国际率先发现lrp5/6是维持心脏生理功能和线粒体稳态重要受体蛋白，打破经典wnt通路受体理论，揭示lrp5/6胞外结合信号分子的微调可参与心肌损伤机制。血清学筛选发现lrp5/6受体通路相关的心肌损伤标志物。成果发表circulation、theranostics上，被nature reviews cardiology高度评价“揭示了一种全新的受体互作模式，对揭示疾病进展机制、研发受体拮抗药物、实现心血管疾病精准治疗具有切实的科学价值”。
（2）揭示高血压机械应力下心肌细胞膜受体血管紧张素ii受体（at1-r）激活及相关细胞内创源保护因子参与心脏损伤修复病理生理过程及其机制，为高血压临床用药精准干预提供理论支撑。国际上率先发现机械应力可直接激活at1-r上的leu212、gln257 和 cys289 位氨基酸，触发心肌损伤。经疾病模型和临床研究筛选，发现能与上述氨基酸位点特异性结合的at1-r 阻断剂（arb）类降压药 ，可有效解决其他类型arb 对高血压心肌重构效果不佳的难题。基于此筛选发现反映心肌损伤血清学检测新指标。成果发表theranostics、j mol cell cardiol上，被physiological reviews、nature reviews cardiology写入综述。
（3）心脏损伤的动物疾病新模型的建立，规范心功能评价新标准。创新成果被上海交通大学、中科院上海生命科学学院、华中科技大学同济医学院、广东省实验动物检测所等全国10多家研究机构使用。被美国著名生理学杂志ajp首次以中英双语podcast形式全球推送报道，成果论文成为该杂志自创刊以来通过播客推送的首篇来自中国的文章。
第一完成人邹云增教授累计发表19篇代表性论文，总影响因子121.291分，被sci-e、cpci-s他引820次，主编及参编专著3部。近5年在国内外心血管重要会议aha、esc、wcc、长城会、东方会等做主题发言80余次。
上观号作者：复旦大学附属中山医院
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